“암 발생 유전자 분석… 맞춤치료제 투약”

전문가가 알려주는 건강 TIP - 항암제의 진화
‘세포독성화학치료제→표적치료제→면역항암제’ 3세대 항암제 발전
약물·치료 효과 높아졌지만 내성 부작용·고비용 문제 등 해결 필요

포항성모병원 혈액종양내과 김양수 과장

문명의 발전과 더불어 인간의 수명은 늘어나고 있지만 여전히 인간은 암으로 사망하는 경우가 가장 많다.

인간세포의 DNA 염기서열이 모두 밝혀지고 여러가지 원인에 의해 유전자의 변화를 가져오며 결국 이러한 유전자의 변화가 암을 발생시킨다는 사실을 알게 됐다.

수년 전 버락 오바마 미국 대통령도 국정연설에서 ‘인류의 달 착륙 계획에 버금가는 도전 과제로 초국적 차원의 암 정복 프로젝트를 시작하겠다’고 선언했고 암 유전자 정보를 하나하나 축적해 전세계 의료 과학자들이 공유하고 연구하게 되면서 개인 맞춤형 치료에 대한 시대가 열렸다.

인간 삶의 방식이 발전과 진화를 거듭했듯이 암도 진화하고 스스로 번식하고 살아남기 위해 유전자 돌연변이를 일으키고 암의 생존과 성장·전이에 관여한다는 사실이 밝혀졌고, 일부 암에서는 이러한 유전자 변화를 이용한 암 치료가 성공적으로 이뤄지고 있다.

암을 치료하는 항암제의 역사는 그리 오래되지 않았지만 조금 더 효과적이면서 부작용은 줄이는 방향으로 진화하고 있다. 항암제의 발전은 크게 세 개 세대로 나눌 수 있다. 암세포와 함께 정상세포까지 공격하는 1세대 세포독성화학치료제, 유전자 변화에 의해 암이 발생하고 따라서 이러한 암세포만 찾아서 공격하는 2세대 표적항암제, 체내 면역세포가 잘 활동할 수 있도록 도와 면역세포가 암세포를 죽이도록 유도하는 3세대 면역항암제가 그것이다. 가장 오래된 약으로 세포독성 항암제가 있다. 암치료에 있어 2차 세계대전 이후 수십년동안 사용해오던 항암제로 아직도 대부분의 암에서 이약을 사용하고 있다.

인체에서 증식하는 세포를 억제하는 기전으로 암을 억제함과 동시에 정상적으로 빠르게 증식하는 혈구 세포, 점막세포에, 모낭세포까지도 억제하기 때문에 부작용이 발생하기도 한다.

항암제를 사용한 후 익히 잘 아는 독성 증상으로 탈모, 구역, 구토, 구내염, 백혈구 감소 등이 나타나며, 따라서 암을 억제하되 독성을 이겨 낼 수 있을 정도의 적절한 용량을 사용해야 된다.

주로 임상 시험을 통해 효과 및 안전성을 입증한 후에 사용한다.

앞서 언급했듯이 일부 암에서 유전자 돌연변이가 세포의 생존과 성장에 관여하는 것이 규명이 됐고 거기에 따라 분자 레벨에서 암을 치료하는 방법이 표적 항암제다.

표적항암제는 암세포에만 발현되는 특정 표적을 공격하기 때문에 부작용은 줄이면서 치료 효과는 획기적으로 높일 수 있다. 최초의 표적치료제는 만성골수성백혈병에 특이적으로 발현되는 유전자(BCR-ABL)를 공격하는 이마티닙(글리벡)인데 이 약의 개발로 만성골수성백혈병은 골수이식을 해야 하는 심각한 질병에서 하루 한 번 약을 먹으면 조절될 수 있는 병으로 악성질환보다는 오히려 당뇨나 고혈압 같은 만성병으로 여겨질 정도가 됐다.

이마티닙의 성공에 힘입어 이후 수많은 표적치료제가 개발됐다. ‘상피세포 성장인자 수용체’(EGFR) 돌연변이가 있는 폐암치료에 사용되는 표적치료제가 개발돼 10년전에 비해 4배 이상의 생존기간의 연장을 얻게 됐다.

유방암에서도 표적치료가 활발히 이용되고 있는데, 15년 전만해도 유방암에서 HER 2 유전자가 발견될 경우 뇌전이·재발이 빈번하고 짧은 생존기간을 보였다. 그러나 HER2 유전자 표적 치료제가 개발됨으로서 지금은 치료성적이 가장 좋은 암으로 여겨지게 됐다. 전이 재발암에서도 herceptin, Perjeta 등을 사용하면 좋은 결과를 보여주며 최근 Destiny 임상시험에서 Ebhertu를 이용해 획기적인 생존률 증가를 보여줬다.

하지만 표적치료제가 어떤 암에 효과적이라고 해도 같은 종류의 모든 암에 사용할 수 있는 것은 아니다. 대부분은 특정 치료표적이 발현되는 경우에만 효과가 있다. 예를 들어 EGFR 억제제는 EGFR 유전자에 돌연변이가 있는 폐암에만 효과적이고, ALK 유전자가 양성인 폐암에는 효과가 없게 된다.

HER2 억제제도 HER2 양성인 유방암과 위암에만 효과적이고 HER2 음성인 경우에는 효과가 없기 때문에 사용하지 않는다. 따라서 표적치료제를 사용하기 전에는 반드시 환자의 종양에 발생한 유전자변화를 확인해야 한다. 이처럼 종양에 발생한 유전자변화에 맞는 표적치료제를 사용하는 치료법을 ‘맞춤치료’ 또는 ‘정밀의학’(precision medicine) 이라고 부르고 있다.

표적치료제를 사용할 경우 진행성 암 환자의 생존 기간이 두 배 이상 연장될 수 있는 것으로 보고되고 있지만, 일정 시간이 지나면 내성이 발생하는 것을 피하기 어렵다.

내성이 생기는 이유 중 하나는 치료제가 암세포 증식 신호를 차단해도 암세포가 또 다른 신호 경로를 찾아내 세포증식을 지속하기 때문이다. 이에 따라 표적치료제의 내성을 극복하기 위한 치료법들이 꾸준히 개발되고 있으며, 내성을 극복하기 위한 2세대, 3세대 표적 치료가 개발되고 있다.

첫 번째 표적치료제에 내성을 보이는 환자에게 새로운 약을 투여했을 때 다시 치료 효과를 보이기도 한다.

앞으로 펼쳐질 암과의 전쟁 최전선에는 3세대 면역항암제가 있다.

면역항암제는 사람의 몸속 면역체계를 강화해 암세포를 사멸시키는 개념인데, 지미 카터 전 미국 대통령이 면역항암제를 이용해 4개월 만에 흑색종을 깨끗하게 치료해 화제가 되기도 했다. 면역항암제는 기전에 따라 크게 두 가지로 나눌 수 있는데 PD-1 억제와 CTLA-4 저해다.

우리 몸은 면역 반응에 따라 암세포를 인식해 공격한다.

인체에는 T세포라는 면역세포가 있는데, 바이러스 등에 감염된 암세포를 특이적으로 찾아내 제거하는 역할을 한다. 암세포는 이에 맞서 PD-1이라는 물질을 생성해 T세포가 정상세포와 암세포를 구분할 수 없게 방해하는데, 최근 개발된 면역항암치료제는 PD-1이 T세포를 방해하는 과정을 차단함으로써 우리 몸의 면역세포가 제 기능을 다할 수 있도록 암세포를 파괴하게 된다.

또 다른 면역 항암제의 기전인 CTLA-4 저해제는 우리 몸에 항원제시세포라는 것이 있는데 이것은 암세포 표면에 있는 특이한 단백질을 인식해 이에 대한 정보를 T세포에 전달하면, T세포가 암세포를 공격해 사멸시키는 역할을 한다.

암세포는 CTLA-4 수용체를 생성해 항원제시세포가 T세포에게 정보를 전달하지 못하도록 교란을 일으키는데, 이렇게 되면 T세포는 아예 출동조차 하지 않아 암세포는 맘대로 증식하게 된다. CTLA-4 저해제는 이 같은 교란 과정을 막아 T세포를 활성화시켜 암세포의 성장을 방해한다.

역항암제는 1세대 화학항암제의 부작용 문제와 2세대 표적항암제의 내성 발생, 적용범위 제한 문제 모두를 해결할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

현재 우리나라에서는 다양한 암종에서 면역 항암제 치료가 적응증을 받아 사용하고 있고 4기 암에서 약 10~30%의 경우에서 장기 생존을 보이고 있다. 또 면역항암제와 기존 항암제의 병용을 통한 치료는 전이암에 대한 기존 약물의 한계를 극복하고, 저항성 문제를 해결할 수 있는 장점이 있어 이중특이성항체, 저분자 화합물, 면역성 증강 보조물질, 혹은 암 살상 바이러스 등 다양한 접근이 시도되고 있다.

항암제 개발 연구의 흐름은 면역항암제로 넘어왔지만 아직 해결해야 할 문제가 많다. 면역체계 활성화에 따른 부작용이 있을 수 있고, 기존 항암제에 비해 약값이 고가라는 점 등이 앞으로 풀어야 할 숙제로 지적되고 있다.